Penélope Cruz está em negociação para atuar como par rômantico de Johnny Depp no quarto longa-metragem da franquia Piratas do Caribe, cujo lançamento está previsto para 2011.

O filme deve receber o título de Pirates of the Caribbean: On Stranger Tides (Piratas do Caribe: Em Marés Estranhas, em tradução livre) e vai mostrar a aventura do Capitão Jack Sparrow (Depp) em sua busca pela fonte da juventude, de acordo com o Hollywood Elsewhere. O vilão da história será o Capitão Nemo.

Em julho de 2009, foi divulgado que Rob Marshall, vencedor do Oscar de Melhor Filme por Chicago, seria o diretor da sequência – Gore Verbinski recusou-se a retornar à franquia.

O último filme que Penélope Cruz atuou foi em Nine, filme de Marshall.